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Qué es Endotelio?

A endotelina-1: endotelial vascular vasoconstritor intrínseco

Para que se produzca vasoconstricción es necesario que exista un incremento de calcio intracelular en las células del músculo liso vascular, proveniente del medio extracelular o por liberación del mismo de organelas intracitoplasmáticas fundamentalmente del retículo sarcoplásmico, para cumplir con este cometido, el organismo utiliza varios mediadores, podemos señalar que el mecanismo intrínseco dependiente del endotelio es el que mejor cumple con esta función siendo el “sistema endotelina” el más importante.

Bajo esta denominación de “sistema endotelina” se incluye a los genes de endotelina, péptidos como Preproendotelina, dos peptidasas activas, y tres péptidos de 21 aminoácidos denominados endotelinas unidos a receptores acoplados a Proteínas G.

Para la regulación del tono vascular debe de haber un equilibrio de fuerzas vasoconstrictoras y vasodilatadoras generados por el endotelio o que ejercen influencia sobre el mismo, existen varios candidatos en la categoría de los vasoconstrictores, pero el más importante es la endotelina por su potencia y su localización al ser ejercida su acción sobre el músculo liso vascular. Realizaré una descripción dinámica, que permita conocer y comprender como está estructurada y como cumple su función este sistema. Básicamente describiré lo acontecido por endotelina 1(ET-1) por ser la más potente y estar mayormente implicado en la fisiología y fisiopatología humana más que las otras dos endotelinas.

Endotelina

El 1984, O’brien y McMurthy observaron que después de 6 horas una muestra de suero obtenida de un medio de cultivo de células endoteliales de aorta de bovino lograba producir una vasoconstricción de las arterias pulmonares de bovino. Además, estudios realizados en 1985 por Hickey et al. en arterias coronarias donde encontraron que las células endoteliales producían incremento de la tensión dependiente de volumen y que esta propiedad era abolida por compuestos que desnaturalizaban proteínas, por esos años se propuso que ésta sustancia debería ser un péptido vasoactivo, y le denominaron factor contráctil derivado del endotelio (1,2,3). Posteriormente en el laboratorio del profesor Masaki de la Universidad de Tsukuba en Japón, un grupo de investigadores comandados por Masashi Yanagisawa y Hiroki Kurihara iniciaron la purificación de este péptido contráctil, en el año 1998 logra ser aislada del sobrenadante del medio de cultivo de células del endotelio vascular de aorta porcina y le acuñaron la denominación de endotelina, porque inicialmente fue aislada del cerdo. Este nuevo péptido identificado como un péptido vasoconstrictor potente tiene un peso molecular de 2492 Da. y es considerado como el más potente vasoconstrictor conocido por el hombre (4,5).

Desde ese año y hasta la fecha se han realizado más de 18.000 publicaciones por diversos investigadores del mundo con la finalidad de lograr conocer sus propiedades biológicas y encontrar sus aplicaciones clínicas a favor de la comunidad médica mundial (6).

Endotelina 1(ET-1)

Es un péptido de 21 aminoácidos con propiedades vasoconstrictoras, considerado como el vasoconstrictor más potente actualmente conocido incluso 10 veces más potente que angiotensina II (7, 8, 9). Posteriores estudios determinaron que las endotelinas son una familia y está conformada por 3 péptidos de 21 aminoácidos ET-1, 2 y 3, con una estructura peptídica muy similar.

Las endotelinas están distribuidas en una variedad de células y tejidos, con diferentes niveles de expresión, donde actúan como moduladores del tono vasomotor, proliferación celular, producción hormonal, balance del sodio, neurotransmisión y desarrollo de la cresta neural (10,11,12).

Estructura y biosíntesis de endotelinas

Estructura de endotelina -1(ET-1)

La endotelina-1, es un polipéptido que está conformado por 21 aminoácidos. Hay 3 isoformas estrechamente relacionadas: endotelina -1, endotelina-2 y endotelina-3 (ET-1, ET-2, ET-3 respectivamente), que difieren en pocos aminoácidos constitutivos. Existe una cuarta isoforma de endotelina denominada ET-4 o péptido intestinal constrictor (VIC) encontrado en ratas y ratones, que es análogo a ET-2 de los humanos (13,14). La endotelina-1(ET-1) está constituida por 21 aminoácidos con cuatro residuos de cisteína, estableciendo dos puentes intramoleculares de disulfuro y formando una estructura semicónica inusual. Los puentes de disulfuro y el dominio carboxiterminal son cruciales, tanto para la unión de la endotelina con su receptor específico como para conservar su actividad biológica (10).

Sí queremos comparar a la ET-1 con las otras endotelinas, es decir, ET-2 y ET-3 y reconocer que estructuras conservan entre sí, entonces se pueden mencionar que se encuentran los 6 aminoácidos que se ubican en el terminal carboxilo y los residuos de cisteína que forman puentes disulfuro uniendo residuos 1-15 y 3-11. Estos residuos podrían tener implicancias biológicas, particularmente en relación con su estructura tridimensional y función biológica (14). En cuanto a las diferencias entre estas endotelinas estructuralmente se establece en el extremo amino-terminal, tanto así que la ET-2 y ET-3 difiere de ET-1 por 2 y 6 aminoácidos respectivamente (15). En la figura 1 podemos observar la estructura de la ET-1, se evidencia la característica cónica de las mismas y la disposición de los puentes disulfuro. Se ha reportado adicionalmente la presencia de una endotelina-1 con una secuencia mayor de aminoácidos (endotelina 1-31), cabe señalar que esta endotelina conserva también la estructura de las otras pero su diferencia radica en su potencia, se menciona que es menos potente que su equivalente de 21 aminoácidos (16).

Existe similitud entre la familia de las endotelinas y un grupo de sustancias encontradas en el veneno de serpientes de la familia Atractaspis Engadensis llamadas sarafotoxinas (el veneno del áspid, con el cual se suicidó Cleopatra), ocasionado un espasmo coronario, infarto y fibrilación ventricular. Es decir “Cleopatra murió de una sobredosis de endotelina” (17). La sarafotoxina 6B, comparte una estructura química similar a ET-1, diferenciada en 7 aminoácidos y una capacidad vasoconstrictora potente y sostenida. La relación de ambos péptidos en la escala evolutiva animal se ve apoyada por el hecho de que posiblemente pertenezcan a la misma familia genética, aunque el mRNA de la sarafotoxina GB sólo ha sido identificada en las glándulas exocrinas productoras del veneno de la serpiente, sin relación alguna con el endotelio vascular (4,18).

Las características de la actividad biológica de las endotelinas se debe a la secuencia heterogénica de la región amino-terminal, probablemente la región de aminoácidos de la secuencia desde treonina 2a lisina 7 es importante para unirse con su receptor específico y mantener su característica vasoconstrictora y vasopresora.

La apertura de un puente disulfuro también produce disminución de su actividad vasoconstrictora. La disminución de la actividad vasoconstrictora también se ha visto cuando se cambian los aminoácidos en la región carboxilo terminal del péptido, pero su efecto es menos importante que el señalado en la región amino-terminal (19,20).

Biosíntesis y regulación de la producción de endotelina-1 (ET-1)

La endotelina-1, (ET-1) es sintetizada en diferentes tipos celulares como por ejemplo: las células del endotelio, las del músculo liso vascular, del epitelio bronquial, los leucocitos, los macrófagos, los cardiomiocitos y las células mesangiales por mencionar algunas de ellas.

Cada endotelina es sintetizada en diferentes células, tejidos, y órganos, cabe señalar que esta síntesis varía dependiendo de la estructura, órgano y tejido en estudio. 

Figura 1. Estructura de la endotelina-1. La de tipo ET-1(1-21), presenta dos puentes disulfuro en posición 1,3 11y 15 ( en color azul) y otra de tipo ET-1 (1-31), presenta dos puentes disulfuro en posición 1,3, 11 y 15 ( en color azul), adicionalmente esta última presenta una cadena polipeptídica de 10 aminoácidos adicionales (color violeta), por el extremo C Terminal. Adaptado de Masaki T. TRENDS in Pharmacological Sciences (2).

Figura 2. Liberación de endotelina-1 por las células endoteliales. Por la vía constitutiva la ET-1 se libera constantemente contribuyendo con el mantenimiento endógeno del tono vascular, por la vía regulada la ET-1 es almacenada en los cuerpos de Weibel-Padale y es liberada por estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. Modificado de Moncada S et al. Adaptado de The vascular endothelium I. Springer –Verlag Berlin Heidelberg (6).

Figura 3. El presente esquema muestra las diversas vías de transducción de los receptores de endotelina. Todos los efectos son mediados inicialmente por la interacción con la Proteína G, dentro de todo este proceso la activación de las múltiples isoformas de proteincinasa C (PKC) son claves en el proceso de señalización de endotelina -1. Proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). Modificado de Vallance P. et al. Vascular endothelium in human physiology and pathophysiology. Taylor and Francis (7).

Figura 4. ET-1 y su interacción con la pared vascular. La ET-1 hace contacto sobre las células endoteliales a través de su receptor de tipo B, esta interacción produce la liberación de óxido nítrico (NO) y prostaglandina I2 (PGI2), estos difunden hacia el músculo liso vascular adyacente y genera vasodilatación. Cuando la ET-1 hace contacto en las células del músculo liso vascular hace contacto con receptores de tipo A y B, producto de esta interacción se produce vasoconstricción a través de la liberación de calcio intracelular. Modificado de Masaki T et al. Circulation (19).

Figura 5. Interacción entre ET-1 y receptor de tipo A. 

Esta interacción se produce en las células de músculo liso vascular, se generan los siguientes hechos claramente identificados: uno de ellos es la activación de una proteína G α sensible, este evento producirá la activación de la fosfolipasa C ( PLC) haciendo que se produzca 1,3,5 inositol- tri- fosfato ( IP3) y diacilglicerol (DAG), la acción posterior del IP3 es interactuar con sus receptores localizados en el retículo sarcoplásmico, haciendo que se produzca la liberación de Ca+2 al medio citoplasmático, ésta sería una vía para generar vasoconstricción.

Adicionalmente, se producirá la activación de la fosfolipasa A (PLA2), por esta vía se libera tromboxano A2 que también colaborará con la producción de vasoconstricción. Además es posible que en forma tardía directamente se produzca la activación de canales dependientes de voltaje a través de la despolarización de la membrana plasmática de esta forma se permite ingresar calcio del medio extracelular al citoplasma, este mecanismo también va a colaborar con la vasoconstricción. Modificado de Reid J. J.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (15).

Figura 6. Los diferentes mediadores (agonistas) que actuando sobre su receptor van a lograr incrementar el calcio intracitoplasmático (Ca+2i) a expensas de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y el ingreso del medio extracelular, este trae como consecuencia activar la maquinaria quinasa de cadena leve de miosina, actuando sobre la actina miosina y produciendo la vasoconstricción. Adaptado. Faculda de de Medicina da Universidade do Porto. Regulacao do tono vascular (40).

En Resumen:

La endotelina es un péptido vasoconstrictor aislado inicialmente del cerdo de donde procede su denominación.

Es considerado como el más potente vasoconstrictor conocido por el hombre, es incluso 10 veces más potente que la angiotensina II. Existen tres isoformas y están distribuidas en diversas células y tejidos interviniendo en la modulación del tono vascular, proliferación celular, producción hormonal, balance del sodio y como neurotransmisor. Para la regulación del tono vascular debe de haber un equilibrio de fuerzas vasoconstrictoras y vasodilatadoras generados por el endotelio o que ejercen influencia sobre el mismo, existen varios candidatos en la categoría de los vasoconstrictores, pero el más importante es la endotelina-1 por su potencia y su localización, ya que su acción es ejercida sobre el músculo liso vascular.

Puntos clave para recordar

Endotelina-1: vasoconstrictor intrínseco del endotelio vascular 

La endotelina-1 (ET-1) es el vasoconstrictor más potente hasta ahora conocido por el hombre, incluso es 10 veces más potente que la angiotensina II. Existen 2 tipos de endotelina-1, siendo la endotelina de 21 aminoácidos la que tiene mayor actividad y potencia biológica sobre la de 31 aminoácidos. Existen otras 02 isoformas de endotelina denominadas ET-2 y ET-3.

Los lugares de producción de endotelinas son diversos en la especie humana, sin embargo, podemos señalar como centros de mayor producción para ET-1 a las células endoteliales, para ET-2 se ha señalado a las células epiteliales renales y las células del estroma. Para ET-3 se ha identificado como las células de mayor producción a las neuronas glía e intestino.

Los factores que estimulan la síntesis de ET-1 son múltiples, pero la hipoxia, isquemia son los más importantes. Siendo los inhibidores más importantes de su liberación el óxido nítrico, prostaglandinas E2, I2, y el péptido natriurético auricular y cerebral.

Se han identificado dos tipos específicos de receptores de endotelinas denominados receptores de tipo A y B. Las células del endotelio expresan en mayor cantidad receptores de tipo B, siendo su mayor acción sobre esta célula la vasodilatación. La célula del músculo liso vascular expresa mayor cantidad de receptores de tipo A, logrando en estas células vasoconstricción.

La potencia de ET-1 es mayor sobre los receptores de tipo A que la ET-2 y ET-3. La potencia de ET-1 sobre receptores de tipo B es igual a ET-2 y ET-3.

La ET-1 en condiciones patológicas se incrementa su producción, tanto es así que se ha demostrado su elevación en enfermedades agudas como crónicas, podemos señalar como es el caso de la hipertensión pulmonar, infarto agudo de miocardio, arterioesclerosis, lupus, sepsis, cirugías, cáncer, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca entre otras.

La FDA ha aprobado el uso de Bosetan, un antagonista no selectivo de los receptores de endotelina de administración oral, para el tratamiento de hipertensión pulmonar primaria.

Fuente: REVISTA MED 21 (2): 64-78, 2013